脳梗塞急性期治療で生じる再灌流障害の画期的な予防法を開発、順天堂大学研究プロジェクト

外界からの生体への細胞障害の多くは虚血再灌流障害をはじめとする酸化ストレスによって起こり、動脈硬化・成人病・癌などの原因になっていると考えられているが、その機序は不明だった。

今回、順天堂大学大学院医学研究科乳酸菌生体機能研究講座の世古義規客員教授、奥村康特任教授、研究基盤センター生体分子研究室の藤村務客員准教授、村山季美枝客員准教授と、 横浜市立大学大学院医学研究科 脳神経外科学教室の岸本真雄（大学院生）、末永 潤講師、山本哲哉教授らの研究グループは、 研究チームは低酸素負荷後再酸素化刺激をした細胞から（翻訳後修飾を受けた）eIF5Aが分泌され、細胞のアポトーシスを誘導していることを明らかにした。

脳梗塞急性期治療で生じる再灌流障害の画期的な予防法

この新規アポトーシス誘導因子（分泌型eIF5A）をOxidative-stress Responsive Apoptosis-Inducing Protein （ORAIP）と命名した （Sci Rep 2015;5:13737; doi: 10.1038/srep13737）。

これまでの研究によりORAIPは生体の酸化ストレス応答全般に共通の因子である可能性が高く、従来考えられてきた活性酸素より大きな役割を果たしていることが分かってきたことから、酸化ストレスによる細胞障害の診断・治療のきわめて有望な標的となると考えられる。

同研究では、 虚血再灌流以外にも紫外線・放射線照射、抗癌剤投与等の様々な酸化ストレスや、糖尿病、慢性腎臓病、脂質異常、網膜症、心不全等の病態においてもORAIPの血中濃度が有意に上昇することなどが分かっており、ORAIPは生体の酸化ストレス応答に共通の根源的なメカニズムを媒介している可能性が考えられる。

すでに、研究グループは細胞膜上のORAIP受容体も同定し、抗体医薬だけでなくデコイ受容体や低分子化合物による創薬も期待される。今後、抗ORAIP抗体のヒト化に続いて、最初の治療対象として今回著効が認められた急性期脳梗塞をはじめ、網膜症、放射線や抗癌剤の副作用抑制、そして糖尿病など広く慢性疾患の臓器障害抑制への臨床応用が考えられる。

また、酸化ストレス状態（虚血再灌流や放射線被曝状態等）の非侵襲的な診断法として応用するのみならず、成人病のコントロールの指標としての可能性も検討する。

ORAIPは真核細胞で構造が保存され酸化ストレス・老化等の生命現象に本質的な役割を果たすと考えられることから、動脈硬化や老化への役割を解析することにより抗動脈硬化・抗老化に向けての可能性を探るという。