新型コロナのSタンパク質が後遺症治療のバイオマーカーになる可能性

新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染症の生存者の10〜30％は、感染から回復した後に後遺症「ロングコビッド」との闘いに直面する。PASCまたはPCCと呼ばれる後遺症では、新型コロナの急性期の後にさまざまな症状が現れる。これらの症状は疲労、胸痛、下痢など多岐にわたり、そのメカニズムはよくわかっていない。

現在のところ、ロングコビッドを他の病気と区別するための臨床検査はない。また、新型コロナが軽症または無症状であった数カ月後にロングコビッドを発症することもあるため、新型コロナの初感染さえ確認できない可能性がある。このため、医師も患者もどうしたらよいのか途方に暮れてしまう。

そこで、信頼性の高いロングコビッドバイオマーカーの開発が急務となる。バイオマーカーとは、ある状態や病気を測定できる指標であり、この複雑な病状を取り巻く謎の多くを取り除くことができる。

診断を確定することができれば、ロングコビッドの疑いがある人々や、正確で有用な患者ケアを提供しようとする医療専門家が切望していることが明らかになる。また、そのメカニズムが解明されれば、潜在的な治療戦略も評価しやすくなる。

新たなバイオマーカー研究

米ハーバード大学などと連携しているウォルト研究室の研究者ゾーイ・スワンクらは、査読前の学術論文「Persistent circulating SARS-CoV-2 spike is associated with post-acute COVID-19 sequelae」で、ロングコビッドを特定するためのバイオマーカーの可能性について論じている。

研究者らは、新型コロナと確定診断された患者のうち、PASCと診断された37人と診断されなかった26人から血液サンプルを採取。ウォルト研究室で開発された超高感度単一分子試験（SIMOA）を用いて、血漿中の新型コロナ抗原の濃度を分析した。SIMOAでは、スパイク全体（S）、スパイクのS1サブユニット、ヌクレオキャプシド（N）を通常のELISA法よりも約1000倍の高感度で検出することができた。

研究の結果、3つの抗原のうち、スパイク全体の新型コロナウイルススパイク抗原が最も優れたバイオマーカー候補であるとされた。スパイク全体（Sタンパク質）はPASC患者の60%で検出され、その多くは数カ月にわたってスパイクレベルが持続していることが示された。

新型コロナ感染のみの患者では、感染の急性期にSタンパク質（スパイクタンパク質）は検出されなかった。この結果は、ロングコビッドのバイオマーカーとしてのSタンパク質の可能性を示すものだ。これらの知見は、より大規模な研究で再現されれば、ロングコビッドの研究および治療を大きく改善する可能性がある。

ロングコビッドとウイルスリザーバーの可能性

興味深いことに、スワンクらはロングコビッド患者コホートのわずか20%で遊離型S1を検出した。このようにS1が検出されないのに、Sタンパク質が血清中を循環しているのは珍しいことだ。Sタンパク質は2つのサブユニットで構成されている。S2は新型コロナの膜貫通部分に固定されており、S1はその上に位置し、受容体結合ドメインを含んでいる。新型コロナウイルスのほとんどの株では、完全なスパイク前駆体タンパク質はウイルスの排出時に切断され、S1が遊離し、S2が膜貫通部に付着したままになっている。

では、なぜS1よりもS2が多く検出されたのか？　エクソソームに付着した状態で、切断されていないスパイク全体のタンパク質が循環していることを発見した研究者たちが、その理由らしきものを見つけ出している。もしかしたら、Sタンパク質全体を備えたこの小さな細胞外膜小胞が、ロングコビド患者には存在するのかもしれない。

スワンクらの観察から、もう1つ不可解な疑問が浮かんだ。Sタンパク質は血中での半減期が短いにもかかわらず、なぜまだ循環しているのだろうか？　スパイタンパクは作られているようだが、その方法は不明だ。1つの仮説は、活性ウイルスの持続的な貯蔵庫の存在を主張するものだ。このリザーバーは低レベルで新型コロナウイルスを複製している可能性がある。

以前の研究で、新型コロナ関連の多系統炎症性症候群（MIS-C）を発症した子どもの消化管にリザーバーがあることがわかったが、死後の組織分析で他のいくつかの組織でも新型コロナウイルスのRNAとタンパクが確認されたことから、リザーバーは体内の他の場所にも存在する可能性があることが示唆された。

もう1つの可能性は、Sタンパク質を生産できるサブゲノムRNAが、ウイルスが完全に複製されていない状態でも存続しているというものだ。この点については、コロナウイルスの中には、感染した二次培養物中にサブゲノムRNA断片が残存する原因となる欠陥干渉ウイルスを生産するもコロナウイルスがあることは注目に値する。

その他の炎症マーカー

以前の研究では、SIMOA技術を利用して、新型コロナに関連するダメージのバイオマーカーの可能性を探った。ニューヨーク大学グロスマン医学部の研究で、ジェニファー・フロンテラ博士らは、新型コロナで入院した患者は、血中の炎症性神経変性バイオマーカー（総タウ、ニューロフィラメントライト、グリア線維酸性タンパク質など）のレベルが上昇していることがわかった。また、新たな神経症状で入院した患者では、ユビキチンカルボキシ末端ヒドロラーゼL1やptau-181が高値を示した。これらのマーカーは後期アルツハイマー病の特徴でもある。

両研究とも、被験者において典型的なサイトカインIL-6レベルが観察され、他の炎症性バイオマーカーを優先させた方が良いことが示唆された。

スワンクらのロングコビッド患者において、これらの神経変性マーカーを検査することは興味深い。ロングコビッドのコホートはかなり若く（中央年齢は46歳）、特に神経症状で選ばれたわけではなかった。もう1つの違いは重症度だ。全参加者63人のうち、新型コロナで入院したのは21人だけだった。脳の霧と記憶喪失がロングコビッドの一般的な訴えであることを考慮すると、これらのバイオマーカーはさらなる調査の対象となるかもしれない。

希望に満ちた始まり

スワンクらは、ロングコビッドのバイオマーカー研究に期待を寄せている。コホートは小規模だったが、この研究はロングコビッドに特異的な指標としてスパイク全体を強力に支持するものだ。臨床的に適用されれば、医師はついにこの疾患を診断する決定的な手段を得ることになる。ロングコビッドの患者は、もはや自分の症状が心身症に起因するといわれることはなく、ロングコビッド患者のウイルスリザーバーを標的とした有効な治療が可能となる。

ロングコビッドに関連するこれらの予備的バイオマーカーを検証するためには、さらなる研究が必要だ。今後の取り組みとしては、大規模な患者集団を長期にわたって追跡調査する必要がある。SIMOAはそのような研究のための便利なツールになる可能性がある。